郑富民¹，詹瑛²，马德花²，王 妍²，戴淑真²，刁玉超²

¹青岛大学，山东 青岛

²青岛大学附属医院妇产科，山东 青岛

收稿日期：2020年5月25日；录用日期：2020年6月11日；发布日期：2020年6月18日

目的：通过病例报道认识卵巢未成熟畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎病例的诊断治疗策略。方法：回顾分析1例卵巢未成熟畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎病例，分析抗NMDA受体脑炎常见病因及临床表现，总结在卵巢未成熟畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎诊疗流程中的经验和策略。结果：明确诊断的卵巢未成熟畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎患者，手术治疗后，患者生活质量明显改善。结论：我们应更加重视卵巢未成熟畸胎瘤在抗NMDA受体脑炎中的作用，避免误诊。

关键词 :卵巢未成熟畸胎瘤，抗NMDA受体脑炎

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抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体脑炎是近年来新认识的一种自身免疫性脑炎，于2007年由Dalmau等 [1] 首次报道，是自身免疫性脑炎中最常见的类型。它发病的主要机制是各种原因导致的机体产生抗NMDA受体抗体，脑脊液中的抗NMDA受体抗体与神经元细胞膜表面的NMDA受体相结合，从而引起一系列临床症状。文献报道 [2]，抗NMDA受体脑炎中约30%~40%的病人合并肿瘤，多数为良性畸胎瘤，但仍然有大约5%的病人合并恶性肿瘤，对于合并恶性肿瘤的病人来说，合并恶性畸胎瘤者预后好，而合并其他恶性肿瘤者往往预后较差 [3]。因此，对于病症复杂的病人，要坚持批判性思维，追根溯源，刨根问底 [4]。本文通过分析1例卵巢未成熟畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎病例，总结诊疗过程中的经验，为后期抗NMDA受体脑炎诊断提供参考。该病例报道已经过患者知情同意，并符合伦理学要求。

患者女性，17岁。因“发热1月，精神状态异常7天，盆腔包块5天”于2018年6月25日初次入院。患者既往体健，月经规律。患者入院前1个月出现类似“感冒”症状，体温37℃左右，曾反复用药治疗，效果不佳；入院前1周突发意识不清，躁动不安，丧失自主交流能力，大、小便不能控制，于精神病院就诊，诊断为“癔症”，应用“奥氮平”等药物治疗，烦躁等症状控制可，其余较差；入院前5天至我院神经内科就诊，拟诊为“病毒性脑炎”，完善颅脑核磁、脑脊液常规、脑电图及脑脊液自身免疫性脑炎抗体筛查，同时用药治疗，效果不佳。于我院神经内科就诊及治疗期间，神经内科医生发现患者腹部膨隆，考虑可能存在肿瘤。查体：体温37.8℃，其余生命体征正常。腹部查体：下腹部可触及直径约20 cm包块，活动度好，无压痛。辅助检查：颅脑MR及脑脊液常规检测未见明显异常，妇科彩超(见图1)提示：盆、腹腔内见囊实性包块，估测大小约23 cm × 20 cm，至脐上2 cm，内见乳头状及斑片状高回声，CDFI：实性部分见点状血流信号。腹部及盆腔CT检查(见图2)提示：卵巢占位性病变，考虑卵巢肿瘤可能性大。脑脊液自身免疫性脑炎抗体筛查(见图3)示：抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体抗体IgG阳性(1:32)。肿瘤标记物筛查异常者有：AFP：20.13 ng/ml，CA125：96.8 U/ml，CA19-9：51.74 U/ml。初步诊断：1) 盆腔包块性质待诊；2) 抗NMDA受体脑炎。患者入院病情逐渐加重，生活不能自理且反复发作癫痫。于2018年6月28日行剖腹探查术，术中见(见图4)：盆、腹腔内见巨大肿物，直径约20 cm，呈多房，内见淡黄色液体、毛发及骨性成分。左侧输卵管拉长，左盆腔内见淡黄色液体约100 ml。术后于神经内科(自2018年6月29日开始)进行激素冲击及丙种球蛋白治疗，患者病情逐渐好转，体温恢复正常，神志清楚，可简单交流，大、小便可自理。激素减量并改口服维持治疗。术后石蜡病理示：(左侧卵巢肿瘤)未成熟型畸胎瘤(G2级)，2号切片免疫组化示：p53 (−)，IDH1 (−)，ATRX (+)，Ki-67 (+, 1%)；9号切片免疫组化示：NSE部分(+)，Syn部分(+)，CKpan部分(+)，Ki-67热点区(+, 10%)。遂于2018年7月中旬至2018年11月中旬，患者于我科共完成BEP方案化疗6个疗程，患者自2018年8月开始回到课堂继续学习。同年12月停用相关药物治疗。患者定期检查，随访至投稿日，患者精神状况良好，学习生活正常，各项检查指标均在正常范围内。

图1. 术前妇科彩超图像

图2. 术前盆腔CT图像(箭头所示为卵巢占位病变部位)

图3. 术前脑脊液自身免疫性脑炎抗体筛查(抗NMDA型抗体IgG 1:32)

图4. 术中探查所示肿瘤情况

抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体脑炎是近年来新认识的一种自身免疫性脑炎，于2007年由Dalmau等 [1] 首次报道，是自身免疫性脑炎中最常见的类型。它发病的主要机制是各种原因导致的机体产生抗NMDA受体抗体，脑脊液中的抗NMDA受体抗体与神经元细胞膜表面的NMDA受体相结合，从而引起一系列临床症状。导致这种自身免疫性脑炎的启动因素尚不明确，可能与肿瘤、感染、遗传因素、创伤以及其他未知因素等有关 [5]。文献报道 [2]，抗NMDA受体脑炎中约30%~40%的病人合并肿瘤，多数为良性畸胎瘤，但仍然有大约5%的病人合并恶性肿瘤。然而，对于合并恶性肿瘤的病人，合并恶性畸胎瘤者预后好，合并其他恶性肿瘤者往往预后较差 [3]。在年轻女性患者中，认为肿瘤尤其是畸胎瘤仍是其主要病因及诱发因素。本例患者在术后切除卵巢肿瘤后病情迅速缓解。

该病的临床表现多样且易于与病毒性脑炎、精神疾病、癫痫等疾病相混淆。有时同时合并畸胎瘤或其他肿瘤，所以，认识该病的临床表现及特征对于精神科、神经科、急诊科、妇科及肿瘤科医生快速、准确地诊断及及时治疗至关重要。该病的临床表现主要有8大症候群 [6]：精神行为异常、癫痫、运动功能障碍、记忆障碍、语言障碍、意识水平下降、自主神经功能障碍、中央通气功能障碍。本例中患者具备以上6个症候群。

近期，关于抗NMDA受体脑炎的诊断标准由Graus等制定 [7]，此诊断标准建立在临床表现、相应的实验室检查并排除其他疾病的基础上，此三项标准必须同时具备才能够诊断。关于诊断标准中的临床表现：必须在3个月内出现4个临床症候群及以上或出现3个临床症候群同时存在畸胎瘤。关于诊断标准中的实验室检查：脑电图及脑脊液异常。对于抗NMDA受体脑炎的诊断，患者脑脊液中抗NMDA受体抗体检测的敏感性和特异性都是极高的，但是血液中抗NMDA受体抗体可以阳性也可以阴性 [8]。本例患者脑脊液中抗NMDA受体抗体滴度为1:32，故考虑为抗NMDA受体脑炎。

对于卵巢未成熟型畸胎瘤，无特异性肿瘤标记物。神经元特异性烯醇化酶(NSE)特异性定位于神经和神经内分泌细胞，而未成熟畸胎瘤所含的未分化组织中以神经组织最为常见。本例患者术后病理提示肿瘤内见大量神经胶质成分，免疫组化：NSE部分(+)。患者术前未行血清NSE的检测，术后检测时均在正常范围内。那么对于卵巢未成熟畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎患者，NSE的检查可否作为一个肿瘤标记物呢？Baozhu Liu等 [9] 的研究表明，抗NMDA受体脑炎患者脑脊液中的NSE水平会升高，且可能与预后相关。但是至今，尚无血清NSE水平与此类疾病关系的报道。

肿瘤合并抗NMDA受体脑炎患者的治疗，除了神经内科对于抗NMDA受体脑炎的标准免疫治疗外，合并肿瘤者，尽早地切除肿瘤有利于患者的康复。戴毅 [10] 等人发现，卵巢畸胎瘤的切除与抗NMDA脑炎的复发率降低明显相关。Dalmau [11] 等报道，大约75%的抗NMDA受体脑炎病人都能够完全康复或仅遗留很少的功能障碍，但是其余病人病情加重或死亡。未成熟型畸胎瘤分级为G1者术后无需补充化疗，其余均应补充BEP方案的化疗。虽然未成熟畸胎瘤为恶性肿瘤，但是研究发现，与合并成熟型畸胎瘤的患者相比，二者预后无显著差别 [3]。也有文献报道 [12]，在治疗后随访过程中症状复发再发现畸胎瘤者，手术切除利于病情恢复；也有些病人，免疫治疗效果不佳，会从切除外观正常的卵巢而获益。

综上所述，女性畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎已不再是一种罕见的疾病，但未成熟畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎相对少见，尽早的识别该病，积极的妇科手术和规范的免疫治疗是疾病治愈的关键。本病虽然危重，但却是一种可以治愈的疾病，治疗后仍有复发的可能，建议密切随诊至少2年以上。

郑富民,詹 瑛,马德花,王 妍,戴淑真,刁玉超. 卵巢未成熟畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎1例Ovarian Immature Teratoma Complicated with Anti-NMDA Receptor Encephalitis: A Case Report[J]. 临床医学进展, 2020, 10(06): 1011-1016. https://doi.org/10.12677/ACM.2020.106153